La sua intensa attività, sia come designer che come architetto, iniziata già nel primo dopoguerra, si è distinta per originalità sfuggendo a qualsiasi classificazione di scuola.
I suoi mobili sono già presenti alle prime manifestazioni organizzate a Milano nell'immediato dopoguerra, come quella nel negozio di tessuti per arredamento di Fede Cheti e quella della R.I.M.A al Palazzo dell'Arte, dove Magistretti presenta una poltroncina pieghevole in tela e una libreria.
Nel 1949 ha disegnato dei tavolini sovrapponibili per Azucena e nel 1951 il tavolo tondo allungabile Sending per Tecno.
Per circa un decennio, per tutti gli anni ’50, si è occupato soprattutto di architettura: per Milano ha progettato la Chiesa al QT8, la Torre del Parco in via Rovere e quella in piazzale Aquileia, la casa di via San Marco, le case in San Babila, il Dipartimento di Biologia dell’Università Statale e la Stazione Deposito metropolitana a Famagosta, e inoltre ville ad Azzate, Ghiffa, Arenzano, Carimate, il municipio di Cusano Dilanino, una casa a Tokio, il Centro Cavagnari della Cassa di Risparmio di Parma, il supermercato “Esselunga” a Pantigliate, Tecnocentro Cassa di Risparmio di Bologna.
E’ tornato con continuità al design al principio degli anni '60, quando Cassina decise, avendo visto il lavoro alla club-house del golf di Carimate, di mettere in produzione la sedia che Magistretti aveva disegnato per questa sua architettura, la sedia Carimate tutt’ora prodotta da De Padova.
E’ iniziata così una lunga collaborazione dalla quale sono nati molti mobili per la casa di grande successo, come il divano Maralunga (1973), la libreria Nuvola Rossa (1977), la poltrona Sindbad (1981), la poltrona e sistema di seduta Veranda (1983).
Magistretti ha affrontato nel corso degli anni '60 il progetto di mobili in plastica con i tavolini Demetrio, in resina stampata e rinforzata, prodotti nel 1966 da Artemide, riprendendo la tipologia di quelli sovrapponibili in legno studiati per Azucena.
L'idea dell'oggetto stampato in un pezzo unico raggiunge il massimo del risultato con la sedia Selene, che ha disegnato per Artemide nel 1969. L'elemento caratterizzante è la particolare soluzione della gamba, ottenuta con sezione a "s" che permette una resistenza "per forma" con lo spessore costante del materiale. Si tratta dello sviluppo di una soluzione già adottata in precedenza, nel 1966, per le gambe del tavolo in plastica Stadio e riscontrabile, come principio formale, anche nella lampada da terra Chimera, sempre dello stesso anno, entrambe disegnati per Artemide.
Sono del 1970 le successive variazioni sul tema: le poltroncine in plastica Gaudì e Vicario, dove il disegno della gamba rimane lo stesso mentre l'inserimento dei braccioli è reso possibile attraverso dei vuoti nella scocca.
Magistretti aveva iniziato a collaborare con Artemide progettando le lampade Lambda e Omega (1961), seguite da Mania (1963), Erse e Demetrio (1964), Eclisse, Cirene e Dalù (1965), Chimera (1966), Teti (1967), Nemea (1979).
Il suo progetto sulle lampade è continuato lavorando anche per O' Luce. Ha disegnato così la lampada Atollo (1977), le lampade Pascal (1979), Slalom (1985), Ester (1987), Nara (1991).
Nel 1969 ha progettato per Fontana Arte la lampada Ciambella, una collaborazione che è ripresa nel 2000 con la lampada Margaret.
Nel 1978 Magistretti ha disegnato per Flou il letto Nathalie, il primo letto tessile di grande successo.
Nel 1979 con Alias ha realizzato la collezione di mobili Broomstik, costruiti usando masselli di legno: l'appendiabiti Tenorio, la libreria Bath e la poltrona Regina d'Africa.
Nella seconda metà degli anni '80, Magistretti ha progettato per De Padova una serie di mobili creando una collezione molto particolare, utilizzabili sia nelle case che negli uffici. La serie è iniziata con le poltrone e i divani Davis, ed è proseguita con il tavolo Vidun (1986) e le sedie Marocca (1987) e Silver (1989).
Nel 1994 ha lavorato per l'azienda danese Fritz Hansen, per la quale ha disegnato le sedie Vico, Vicosolo e Vicodue, confrontandosi con le problematiche di un progetto destinato alla grande serie, come farà con la sedia Mauna Kea per Kartell.
Vico Magistretti nei suoi progetti di design ha rielaborato molto spesso soluzioni formali che appartengono al mondo del progetto anonimo e della tradizione, che vengono così recuperati per una produzione seriale e industriale, come è il caso della sedia Carimate o della poltroncina Marocca. Ma ha sempre dato grande attenzione alle radici storiche del design, come quando ha progettato la sedia Silver, ispirandosi al modello 811 disegnato in legno da Josef Hoffmann per Thonet nel 1925, e attualizzandola con la scelta dei materiali.